阿尔茨海默症新疗法——sEH抑制剂

文 | 黎元

阿尔茨海默症是一种毁灭性的神经退行性疾病,病因不明;多发于中老年,正影响着全球几千万人;是60%-70%痴呆病例的病因;最常见的早期症状是难以记住最近发生的事情,随着病情进展,患者身体机能逐渐丧失,最终导致死亡;确诊后通常预期寿命为3-9年。

目前阿尔茨海默症药物的疗效有限,而且仅能在病情尚轻时使用。近几年的治疗策略开始特异性靶向分子通路的平衡,例如β-淀粉样蛋白的积累和脑内斑块的形成等一些阿尔茨海默症病理学中的典型现象。

在6月2日Neurotherapeutics杂志发表的一项新研究中,来自巴塞罗那大学等机构的研究人员发现在患有阿尔茨海默症的小鼠模型中,抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的作用可减少神经炎症过程,改善机体的内源性反应,并减少引起这类痴呆的神经元损伤和死亡。这些结果证实了sEH在阿尔茨海默症发展中的作用,并明确了sEH是阿尔茨海默症和其它神经炎症特征疾病的潜在治疗靶点。

阿尔茨海默症新疗法——sEH抑制剂

图片来源:Neurotherapeutics

“扩大阿尔茨海默症新的药理靶点的研究很重要,尤其是与疾病的病理生理通路有关的研究。在这一研究中,我们的关注点是sEH,sEH被抑制后显示出强大的抗炎作用,而且已有一些sEH抑制剂在高血压、抗炎过程和神经病理性疼痛的治疗中处于临床阶段。”论文共同通讯作者Mercè Pallàs说。

sEH存在于整个机体内,在鼠类和人的大脑中的含量相对丰富。环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids, EET)是一种能在高血压或糖尿病等病理状况下减轻炎症反应的分子,而sEH酶可以使其失去抗炎活性,甚至可能引发炎症。

基于sEH的功能,研究人员分析了两种阿尔茨海默症动物模型,其中一种被视为常见的阿尔茨海默症,另一种与高龄疾病的发展有关。

在第一部分研究中,与对照组相比,两种动物模型中sEH的表达均增加。进一步研究发现,在阿尔茨海默症患者的脑样本中sEH的表达同样也增加了(下图)。研究人员认为这些发现使sEH与阿尔茨海默症的发展关联起来,可以认为sEH是一个新的药理靶点。

阿尔茨海默症新疗法——sEH抑制剂

图片来源:Neurotherapeutics

随后研究人员使用了三种不同化学结构的sEH抑制剂对这一推断进行了验证。结果表明,这些化学物均能防止两种动物模型的认知退化,且这一能力与化合物的化学结构无关。而且使用这些药物进行口服治疗能够停止认知损伤并减少阿尔茨海默症的所有生物标志物,例如淀粉样斑块的积累、tau磷酸化、内质网应激和氧化应激(下图)。

阿尔茨海默症新疗法——sEH抑制剂

图片来源:Neurotherapeutics

总结来说,研究人员认为,在以炎症为特征的疾病中,sEH抑制剂可能是一种合适且安全有效的疗法。他们正在对巴塞罗那大学开发的一款已获专利的新型sEH抑制剂进行评估,涉及的疾病模型不仅包括阿尔茨海默症,还包括C型尼曼匹克病(一种先天性糖脂代谢性疾病)、神经病理性疼痛和急性胰腺炎模型,这些疾病的共同之处是都具有重要的炎症因子。

参考资料:

1# Christian Griñán-Ferré et al. Pharmacological Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase as a New Therapy for Alzheimer's Disease. Neurotherapeutics (2020)

2# AsEH enzyme: A new pharmacological target against Alzheimer's disease(来源:Medical Xpress)

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